| | Роль селена в организме-продолжениеФармакологическая характеристика селенсодержащих соединенийБиологические функции селена огромны. Антиоксидантные свойства селена определяют перспективность использования препаратов микроэлемента при оксидантном стрессе. Окислительное повреждение тканей играет ключевую роль в развитии многих заболеваний: атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабетических ангиопатий, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний, рака, лучевой болезни, псориаза, ожогов, катаракты и др. Для фармакологической коррекции окислительного стресса широко используются антиоксиданты различной химической природы. По мнению В.Г Зайцева, О.В. Островского, В.И. Закревского наибольшие перспективы клинического применения имеют представители групп катализаторов и ловушек радикалов. Антиоксиданты – катализаторы не расходуются в ходе защитных реакций, а значит, могут быть использованы в существенно меньших дозах, чем АО других групп. Их эффект в организме будет сохраняться более длительное время, а вероятность побочного действия у них гораздо меньше. Кроме того, пока нет данных о возможности проявления АО данной группы прооксидантного действия в условиях близких к физиологическим. Наибольшие перспективы в медицинском применении имеют имитаторы глутатионпероксидазы, к которым относят селенсодержащие соединения. Известно, что ГП катализирует превращение опасных для организмов гидропероксидов (ROOH) и Н2О2 в инертные гидроксисоединения (RОН) и воду соответственно при участии глутатиона. Глутатионпероксидаза – первый селеносодержащий фермент, найденный в организме млекопитающих. Фермент не обладает строгой специфичностью по отношению к перекисям и нуждается в качестве кофактора в глутатионе, который в ходе ферментативной реакции подвергается окислению:
Н2О2 + 2GSH → H2O + GSSG
ROOH + 2GSH → ROH + H2O + GSSG
В этой реакции электрон переносится на перекись не с восстановленного глутатиона, а с селенола, который при этом переходит в селенистую кислоту, а затем последняя регенерирует в селенол восстановленным глутатионом. Имитаторы ГП эффективны в основном для снижения интенсивности ПОЛ. Изучение терапевтического влияния селена на течение экспериментального инфаркта миокарда у крыс позволило чётко установить его благотворное действие. Заживление инфаркта миокарда продемонстрировано в эксперименте на крысах, у которых инфаркт воспроизводили лигированием венечной артерии (120 животных). В течение недели после инфаркта крысам подкожно вводили водный раствор селенита натрия из расчёта 30 мкг/кг в сутки. Для потенцирования эффекта селена одновременно внутримышечно вводили α-токоферол в дозе 50 мг/кг в сутки. Крыс забивали через 2 ч, 1, 3, 7, 14, 30 суток. У леченых крыс отмечено уменьшение зоны инфаркта миокарда, особенно выраженное в ишемической стадии (4,52% против 31,7% в контроле, р<0,001). Величина зоны инфаркта коррелировала с уровнем перекисного окисления липидов в этой же зоне, определявшимся хемолюминисцентным методом. Гистостереометрически показано ускорение созревания гранулоцитарной ткани у леченых животных. Это выражалось увеличением числа клеток фибропластического ряда и уменьшением доли сегментоядерных лейкоцитов. Во внешней зоне инфаркта в отличие от контроля под влиянием селена отмечены нормальная активность оксидоредуктаз, а также сохранность ультраструктурной организации кардиомиоцитов, т.е. отмечен протективный эффект селена на кардиомиоциты на гисто- и ультраструктурном уровне. Сформированная на 30-е сутки постинфарктная зона у нелеченых животных имела рыхлое строение, а у крыс, получавших селен, - компактное строение со значительным содержанием мышечных элементов.
Из приведённых данных видно, что незначительное понижение селенового статуса ведёт к тяжелым нарушениям сердечно-сосудистой системы. В экспериментах показано, что процент постишемического восстановления механической функции сердца в группе с добавлением селена выше, а показатели дегенерации ткани вследствие ишемии ниже по сравнению с контролем.
30-летние исследования А.Н. Кудрина и соавт. убедительно доказывают, что селенит натрия можно рассматривать в качестве регуляторного элемента жизнедеятельности клеток. Авторами показана выраженная эффективность селенита натрия при инфаркте миокарда. Наибольшее торможение ПОЛ и протекторное действие на мембраны кардиомиоцитов обнаружила комбинация селенита натрия и α-токоферола вследствие потенцирования эффектов. Под влиянием этих ингибиторов ПОЛ динамика выздоровления ускорялась при уменьшенных размерах рубца за счёт ограничения поражения миокарда в околоинфарктной зоне. Кроме того Кудриным и соавторами получены данные согласно которым селенит натрия и органические соединения селена способны устранять различные формы аритмий и смертельную фибрилляцию сердца, вызаваемую хлоридом кальция и гистамином. Авторы делают заключение, что селенит натрия, α-токоферол, убихинон и особенно их комбинации являются главной антиоксидантной системой организма, защищающей его от мембранной патологии при ишемии, гипоксии, ионизирующем излучении, интоксикации ССl4, дистрофии.
По данным С.М. Николаева селенит натрия предохраняет миокардиальные клетки от разрушения, ограничивает периинфарктную зону, уменьшает размеры рубцов. М.Д. Савиной и А.Н. Кудриным выявлен антиаритмический эффект селенита натрия на экспериментальных моделях аритмий. Т.А. Венцславская и д.р. изучали эффекты препарата пипередин-этил-селенофена при экспериментальной аритмии сердца. Антиаритмическая активность сравнивалась с изотином (верапамил). Выявлено противоаритмическое действие вещества. Было установлено, что изоптин и пипередин-этил-селенофен, применённые в дозе 1 мг/кг для лечения нарушений ритма сердца, вызванных кальция хлоридом в дозе 125 мг/кг, вызывают во всех случаях лечебный эффект. При этом пиперидин-этил-селенофен восстанавливает ритм и его регуляторные механизмы значительно быстрее, чем изоптин. Выявлено кардиопротекторное действие селена на модели хронической нагрузки железом у мышей.
В эпидемиологических исследованиях отмечена обратная корреляция между уровнем селена в плазме и риском развития коронарной болезни сердца и атеросклероза. Снижение уровня селена в плазме коррелировало с увеличением свертываемости крови и повышением синтеза предшественников агрегации – эйкозаноидов, таких как тромбоксан А2 и лейкотриены.
Селен оказывает влияние на биосинтез простагландинов. Отмечено значительное увеличение времени свертывания крови у людей, потреблявших ежедневно 700 мкг селена в виде селенита натрия в течение 6 недель. Другой аспект влияния селена на метаболизм простагландинов – защита простагландиндегидрогеназы, ключевого фермента деградации простагландинов. При нормобарической гипероксии, активность этого фермента снижается, благодаря чему наблюдается сосудосуживающий эффект. Такая защита может быть осуществлена введением в диету крыс витамина Е в дозе 600 МЕ/кг (сохраняется около 50% активности простагландиндегидрогеназы ткани лёгких при кислородной экспозиции) или селена в дозе 100 мкг/кг массы тела.
Показано, что эндотелиальные клетки с высоким содержанием селена не ингибируют агрегацию тромбоцитов в присутствии ацетилсалициловой кислоты.
Б.И. Левшин выявил нормализующее влияние селенита натрия, селенофена 5, селенофена 6, на изофермент ЛДГ5 и общую активность ЛДГ сыворотки крови. Препараты селена оказывают положительное влияние на показатели белкового, жирового и углеводного обмена при токсическом гепатите. Лечебно-профилактическое введение селенита натрия способствует некоторому ускорению регенерационных процессов в печени после её прижизненной частичной экстирпации, о чём свидетельствует более быстрое нарастание и увеличение содержания гликогена в печени. К.О. Шарипов выявил влияние органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите.
Установлено, что при острых инфекционных заболеваниях уровень селена в сыворотке крови снижен. При этом отмечено, что максимальное снижение уровня селена отмечается у больных в тяжёлом клиническом состоянии. Показано, что одновременное обогащение рациона животных селенсодержащими дрожжами и витамином Е оказало стимулирующий эффект на В-систему иммунитета, выражающийся в увеличении количества антителобразующих клеток, и на митогенную активность Т-лимфоцитов. Иммуномодулирующий эффект соединений селена относят за счёт функции глутатионпероксидаз, которые обеспечивают восстановление гидроперекисей и других продуктов свободнорадикальных реакций и регулируют выход липоксигеназных и циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты.
Селен оказывает влияние на репродуктивную функцию. У всех изученных видов животных дефицит селена вызывает нарушение воспроизводительной функции. При дефиците селена самки крыс приносят всего 1-2 нежизнеспособных детёныша. Из всех органов яички содержат наибольшее количество селена. У сельскохозяйственных животных при применении добавок селенита натрия увеличивается рождаемость, улучшается выживаемость молодняка, снижается частота бесплодия. При дефиците селена течка, овуляция, оплодотворение и раннее развитие плода у овец протекают нормально, но на 3-4 неделе суягности эмбрионы погибают.
Установлено, что половые гормоны, СТГ и эритропоэтин влияют на распределение селена в элементах крови. Процесс перераспределения селена под действием половых гормонов сопровождается изменениями иммунологических показателей крови.
У селена описано радиопротекторное действие. Снижение уровня селена в сыворотке крови является характерной реакцией организма на облучение. Дополнительное введение неорганических соединений селена, в частности селенита натрия, с водой животным, подвергнутым облучению, приводило к увеличению средней продолжительности жизни и в значительной степени уменьшало частоту возникновения радиационно-индуцированных опухолей по сравнению с таковой у облучённых животных, не получавших селен.
Препарат «Селена», получаемый из дрожжей и содержащий селен 100 мкг/таб. используется в качестве радиозащитного средства. Он обладает способностью уменьшать стимулирующее действие CCl4 на перекисное окисление липидов, снижает достоверно перекисное окисление липидов в 1,5 раза, одновременно повышает уровень активности супероксиддисмутазы в 3 раза, статистически достоверно не изменяет уровень активности каталазы, повышает уровень селена в печени.
Роль селена при онкологических заболеваниях значительна. Противоопухолевая активность соединений селена пропорциональна их каталитической активности. Установлено, что в ряду различных соединении селена наибольшая активность наблюдается у селенотрисульфида глутатиона. Это соединение было запатентовано в качестве канцеростатического препарата в связи с его высокой цитотоксической активностью по отношению к клеткам карциномы лёгких, аденокарциномы ободочной кишки, меланомы, аденокарциномы молочной железы, глиомы, медуллобластомы, опухольтрансформированных фибробластов и кератиноцитов. Вторым по активности соединением является селенит. Значительное количество работ посвящено изучению антимутагенности селенита натрия. Было сделано предположение, что высокие уровни селена в рационе животных могут стимулировать репарацию повреждённой ДНК, вызываемую канцерогеном.
Также есть данные об антиканцерогенном действии фармакологических доз селена. В сороковых годах 20 в была установлена его защитная роль в отношении химически индуцированных опухолевых клеток, а в шестидесятых годах появились первые результаты, свидетельствующие об обратной связи между уровнем обеспеченности селеном населения и показателями смертности от онкологических заболеваний. Специфической особенностью онкологических заболеваний является накопление селена опухолью за счёт уменьшения его концентрации в мозге, сердце и мышцах. Расчёт коэффициента корреляции между величиной смертности и уровнем селена в сыворотке крови показал наличие обратной корреляции для лимфом, рака желудочно-кишечного тракта, лёгких, молочной железы, толстой и прямой кишки, печени. В большинстве исследований отмечалось, что высокие дозы селена снижают частоту развития опухолей в значительном числе случаев более чем на 35%. Клинические исследования в США показали, что у пожилых людей потребление селена снижает риск раковых заболеваний на 65%.
По расчётам ряда авторов, контингент людей, с низким содержанием селена (1,63 мкмоль/л) имеет в 2 раза больший риск заболеть раком, чем люди с высоким уровнем селена в организме (норма 1,72 мкмоль/л).
Показано, что селен стимулирует апоптоз - программируемая клеточная смерть. Это может предотвратить закрепление мутаций в последующих поколениях клеток. Этот эффект наблюдается при применении высоких доз селена и связан с хемозащитным действием микроэлемента.
Противоопухолевое действие селена нельзя объяснить исключительно его участием в антиоксидантной системе GPX. Исключение предраковых генетически повреждённых клеток за счёт апоптоза представляется более эффективным в предотвращении рака, чем подавление пролиферации. Клинический эффект химических препаратов, большинство из которых ингибирует пролиферацию клеток, прекращается при отмене приёма лекарства. Агенты, индуцирующие апоптоз, такие как селен, могут обеспечивать более быструю защиту с меньшей токсичностью.
Известен ряд эффектов взаимодействия селена с витаминами и микроэлементами. Предполагают, что витамин С восстанавливает селенит до элементарного селена, а элементарная сера и селен легко соединяются, образуя сульфиды и селениды, содержащие два и более атомов серы или Se. Предполагается также, что Sec, посредством переноса электронов может соединяться с элементарным селеном с образованием селенсодержащих
связей.
Степень абсорбции селена зависит также в значительной степени от потребления β-каротина и, по-видимому, других жирорастворимых витаминов, аккумулирование которых организмом происходит в тонкой кишке.
Витамин Е является сильным антиоксидантом, однако для подавления перекисного окисления путём использования только витамина Е является недостаточным для ингибирования образования опухоли. В исследованиях было показано, что совместное применение витамина Е и селена более адекватно. Так при приёме в диете 2,5 мг/кг селена снижает общее число опухолей на 45% у животных, находящихся на адекватной по витамину Е диете и только на 24% при дефиците витамина Е. Высказываются предположения о том, что витамин Е и селен совместно обеспечивают антиоксидантную защиту по какому-то другому пути. Взаимосвязь между селеном и витамином Е так же объясняется их воздействием на различные этапы образования органических перекисей.
Л.А. Кудрявцева (1964-1969) показала, что селен и витамин Е являются необходимыми компонентами обмена веществ у животных. Но витамин Е фармакологически менее активен, он только в больших дозах 100 мг/кг вызывает эффекты, сходные с таковыми при малых дозах селенита натрия 100мкг/кг. Это соотношение варьирует в отдельных случаях. Например, при экссудативном диатезе цыплят 1 молекула селена способна заменить 700-1000 молекул витамина Е. Также отмечено, что Se замедляет распад витаминов А и Е. А при недостатке селена снижается и общее содержание микроэлементов в организме. Селенит натрия в дозе, составляющей 1% от хронической токсической дозы (300-400 мкг/ 100г рациона), в 500 раз активнее витамина Е и в 250000 активнее α-цистеина при некротической дегенерации печени.
Описано положительное действие селена в отношении ряда ксенобиотиков. Описано протективное действие в отношении нитратов. Так, у животных получавшие селен и нитраты в рационе отмечено увеличение концентрации селена в сыворотке крови при снижении концентрации метгемоглобина.
Выявлено защитное действие селена в отношении тяжёлых металлов. H2Se способен вступать в реакцию с металлами, образуя нерастворимые комплексы, понижающие биологическую доступность селена и металла. Это взаимодействие лежит в основе снижения токсичности металлов повышенными дозами селена.
Селен проявляет защитное действие в отношении органических и неорганических соединений ртути. Так селенит натрия предотвращает некроз почек и снижает смертность, связанные с воздействием хлорида ртути и метилртути. Селен обеспечивает защиту от токсического действия кадмия, он полностью снимает его тератогенный эффект.
Описано взаимодействие селена с мышьяком, который является антагонистом селена. В связи с тем, что свинец, олово, теллур имеют сходные структуры, они обладают аффинностью по отношению к соединениям серы и взаимодействуют с селеном. Экспериментальные данные указывают на возможность конкурентного действия селена и меди.
Образование биологически недоступных соединений селена с металлами объясняется способность серебра, кадмия и др. вызывать у животных вторичную недостаточность селена и блокировать синтез глутатионпероксидазы даже при рационах, содержащих адекватное количество селена.
В настоящее время всё большее количество работ посвящено исследованию взаимосвязи различных элементов в организме. Показано, что медь, цинк, селен и молибден вовлечены в значительное количество биохимических процессов. Отмечено, что содержание крыс на полусинтетическом аминокислотном рационе с низким содержанием селена сопровождалось резким понижением уровня других микроэлементов, например цинка в клетках панкреатических отростков, в паренхиме почек и в клетках сперматогенного эпителия.
Известно, что интенсивная физическая нагрузка определяет ускорение метаболических процессов, приводя к значительному оксидантному стрессу. Это состояние может быть нивелировано добавлением селена.
Изучение влияния препаратов селена на выносливость организма при физических нагрузках позволило выявить существование температурного эффекта действия селена. Так, при высоких температурах у животных получавших селен, выносливость была ниже на 35-38% (р<0,05), чем при низких температурах – увеличивалась почти на 200%. (р<0,05) по сравнению с контролем.
Явление селеновой активации работоспособности при низких температурах имеет особое значение в связи с известными данными о высоком уровне антиоксидантной защиты именно у полярных животных (северный медведь, тюлени, моржи и д.р.), в организме которых в пищевой метаболизм активно включены жиры, а также о повышенном метаболизме жиров у местного населения Севера (эскимосы, чукчи). Высокий уровень селена в сыворотке крови этих народов позволяет предполагать тесную взаимосвязь между указанными явлениями. Вероятно, что положительный эффект от приёма селена следует ожидать, когда организм с чисто углеводного обеспечения мышечных усилий переходит на более долговременные источники энергетического снабжения мускульных сокращений, т.е. в условиях переохлаждения и длительных мышечных перегрузок.
Таким образом, анализ литературных данных, посвящённый селенсодержащим соединениям, демонстрирует их разностороннем фармакологическом влияние на организм. Экспериментальные исследования и клинические наблюдения показали, что селениты благоприятно влияют на антиоксидантный статус организма, обладают кардиопротекторной, гепатопротекторной, радиопротекторной активностью, предотвращают или тормозят развитие опухолевых процессов, а также целого ряда заболеваний связанных с дефицитом селена. Однако действие селенитов на мозговой кровоток, динамику развития постишемических феноменов и психоневрологический статус остаётся неизученным.
Указанные обстоятельства и послужили основанием для сравнительного изучения влияния селенита натрия и селенита цинка на системную гемодинамику и мозговой кровоток в условиях нормы и при патологических состояниях.
Купить селен
Содержание
Скворцова, В.И. Лечение и профилактика ишемического инсульта / Скорцова В.И., Стаховская Л.В. // Диагностика и терапия в клинике внутренних болезней: лекции для практикующих врачей, 10 Рос. нац. конгр. – М., 2004. - С. 142-160.
Кузнецов, Г.П. Клиническое значение селенодефецита у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями самарского региона и его коррекции препаратом «Cелена» / Г.П. Кузнецов, П.Л. Лебедев // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2005. - Т.58, №5. – С. 26-28.
Демченко, И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга / И.Т. Демченко. – Л.: Наука, 2007. – 174 с.
Физиология ЦНС: Учеб. пособие. – Ростов н/Д: Феникс, 2007. - 450 с.
Балуева, Т.В. К вопросу о центральной норадренергической регуляции мозгового кровообращения / Т.В. Балуева // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. – 2006. - №7. - С. 913-917.
Анатомия человека: В 2 т. / Под ред. М.Р. Сапина. - М.: Медицина, 2007. - Т.2. - 479 с.
Купить селен
Купить селен
Те, кто читал эту статью, также читали: | | |
Добавить страницу в закладки
